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，对莫斯科构成了潜在的巨大军事威胁。
在这一年，立陶宛大公亚历山大去世。继位的是他的弟弟，史称西格蒙德一世。西格蒙德一世刚刚即位，就要求莫斯科大公国归还此前占领的城邦和土地。这一要求的结果就是双方的再一次战争。战争刚开始，立陶宛大公国内一位非常富有、非常有影响的贵族米哈伊尔·格林斯基就倒向瓦西里三世。格林斯基的反戈一击给立陶宛带来了沉重打击，格林斯基的军队占领了大片立陶宛领土。情急之中，立陶宛向盟国喀山汗国、克里木汗国和立窝尼亚求助，但是这些盟国袖手旁观，谁也没有发兵援助。立陶宛独木难支，再次战败，只得和莫斯科签订和约，承认了莫斯科对此前占领的城邦和土地的主权，但是莫斯科一方也放弃了格林斯基占领的立陶宛领土。
1509年至1510年间，瓦西里三世花了很大精力才把普斯科夫彻底并入莫斯科版图。实际上，在瓦西里还是****时，伊凡三世就把普斯科夫作为领地，封给了瓦西里；在此期间瓦西里三世的主要任务是把原有的普斯科夫领地分割并重新划分，接着就是着手进行领地内的居民的同化工作。
在普斯科夫之后，瓦西里三世开始着手占领斯摩棱斯克的准备。1512年，瓦西里三世带领大军亲征斯摩棱斯克，企图一举拿下这个西部边疆上的重镇。正当前方战局僵持不下时，背后传来噩耗：克里木汗国大举入侵，已经深入莫斯科腹地。
伊凡三世统治末期，莫斯科大公国和克里木汗国大体上保持了良好的关系。但克里木汗国鞑靼军队保留了游牧民族“打草谷“的传统，频繁侵袭立陶宛公国、乌克兰诸城邦和莫斯科公国南部的城市和乡镇，侵袭的主要目的就是抢夺人口和财产。钦察汗国分崩离析之后，鞑靼人建立的几个汗国，尤其是克里木汗国，掠夺人口、贩卖奴隶不仅是传统生活方式，更是一项主要财政来源。鞑靼人的军队深谙侵袭之道：通常派出大队轻骑兵深入敌境腹地数百里，然后兜个圈子往回返，沿途掠夺所经过的城镇乡村。因为鞑靼人行动迅猛，兵锋凌厉，故而莫斯科南部边境上的防御通常如同虚设，根本来不及做出反应。克里木汗国掠夺的对象主要是乌克兰人、波兰人和俄罗斯人，这些被俘人口随后被当作奴隶出售到土耳其、中东甚至欧洲国家。在克里木汗立国之初的十四世纪直至被大明帝国兼并的80余年中，克里木鞑靼人共贩卖了多达百万的奴隶。
瓦西里三世即位后，忙于在西部边境上开疆拓土，对克里木汗国的入侵暂时采取了消极的防御措施，主要是以巩固边境城防，每年征派数万人的军队前往边疆地区服役，此外还向克里木汗国缴纳岁币，以求自保。1478年，克里木汗国成为奥斯曼帝国的藩属国，蒙哥吉雷汗实际上成为奥斯曼帝国在克里木半岛地区的代理人。
1512年，克里木汗国突然进攻莫斯科，原因是立陶宛大公西格蒙德一世用15000个金币，买通了克里木的蒙哥吉雷汗。正在前线的瓦西里三世来不及调兵回防，蒙哥吉雷汗很快就攻占了梁赞。莫斯科军队进行了有效的抵抗，蒙哥吉雷汗也无心恋战，在大肆掠夺后撤军。从此莫斯科大公国和克里木汗国之间正式成为敌对关系。瓦西里三世把吞并所有俄罗斯城邦作为头等重任，就是克里木鞑靼人的入侵也没能使瓦西里三世从斯摩棱斯克前线撤兵。果然，瓦西里的专注终于得到了丰厚的收获。
在克里木汗国大军兵临莫斯科城下时，瓦西里三世仍旧抓住斯摩棱斯克不放。可尽管瓦西里亲自率军，冲上前线，但坚固的斯摩棱斯克还是久攻不下。瓦西里无奈，只好将斯摩棱斯克围困起来，直至城中弹尽粮绝为止。1514年，坚持了两年的斯摩棱斯克实在守不下去了，最后举城出降。瓦西里三世效仿其父伊凡三世征服诺夫哥罗德时的做法，委派了一位督军……舒伊斯基大公管理这座新接手的城市，随后撤军返回莫斯科。
瓦西里三世刚刚撤军，城中的教会和部分贵族就暗中私通立陶宛，请求趁瓦西里撤军之际，反攻斯摩棱斯克。舒伊斯基截获了立陶宛方面传回来的书信，因而发觉了城中贵族策划的阴谋。因形势危急，舒伊斯基未及通报瓦西里三世，只能自作主张，传令将所有阴谋参与者抓起来处死，同时组织城防，准备应对立陶宛军队的进攻。立陶宛军队开始反攻后，发现舒伊斯基严阵以待，原有的突袭计划未能得以实现。瓦西里三世闻讯城中变故，也派军队回援，双方在斯摩棱斯克攻防换手，战局重启。二次交手的战局日渐陷入胶着状态。
1517年，神圣罗马帝国皇帝马克西米连一世，也就是西班牙国王查理五世派出特使，前往两国进行外交斡旋。莫斯科和立陶宛都坚持对斯摩棱斯克的主权，外交斡旋未果。僵持到了1520年，双方最终达成和解，签订了为期五年的停战协定。虽然立陶宛始终没有承认莫斯科对斯摩棱斯克的主权，但是莫斯科对该城的有效占领，使得瓦西里三世可以采取一系列措施巩固主权。
瓦西里三世不再向这些城市派遣督军，而是采取了前所未有的手段：移民。他下令将普斯科夫、斯摩棱斯克等地居民大批迁往莫斯科领地居住，而大批的原莫斯科领地上的居民被迁往这些新占领的土地。除此以外，还是采用老办法，把原有的行政区划打乱，重新划分，直接把这些地区划入莫斯科的行政管辖。对于其他一些城邦的大公们，比如梁赞等地和其他一些小城邦，瓦西里三世的手段更为直接：下令让他们来莫斯科，直接宣布接管他们的领地。对态度比较好的，就在别处赏一块领地；对反应比较激烈的，该杀的杀，该关的关，毫不留情地剥夺了这些大贵族的领地。对自己家的亲戚，瓦西里三世也不肯放过。伊凡三世在外拥有领地的表兄弟相继早逝，没有后裔，瓦西里三世就名正言顺地亲领这些城邦；其他兄弟的城邦也要收回，不过采取的手段相对温和：用别处的领地作为交换，原有城邦收归莫斯科所有。通过这些手段，沃罗茨科耶、卡卢加、乌戈利茨、梁赞、谢维尔斯科耶…诺夫哥罗德等城邦相继并入莫斯科大公国的版图。
1521年，克里木汗国再度大举入侵。这一次莫斯科真正陷入了一场危机。 1515年，蒙哥吉雷汗病逝，其子穆哈麦德·吉雷被奥斯曼帝国任命为新的汗国君主。穆哈麦德·吉雷即位后，克里木汗国频繁向邻国用兵。1521年，克里木大军再度北侵俄罗斯，很快又占领了莫斯科南方的门户梁赞，兵临莫斯科城下。瓦西里三世的军队接连战败，穆哈麦德·吉雷的军队每占领一地，就大肆掠夺一番。此时喀山汗国也随机而动，先是驱逐了瓦西里三世扶上王位的沙赫·阿里，从克里木汗国迎接赛义普·吉雷登上喀山汗位，随即在东部边境出兵，策应克里木汗国的军事行动。
克里木汗国的军队发兵初期势如破竹，但在莫斯科城下久攻不克，不久后防出现漏洞，梁赞督军希姆斯基抓住机会，率领精兵在梁赞卫城附近的防线后方予以重击。穆哈麦德·吉雷见获胜无望，于是在掳获大量人口后撤兵。这次战役，虽然克里木汗国未能彻底攻占莫斯科，但是给莫斯科造成了沉重打击。
克里木汗国罢兵之后，瓦西里三世集合力量，第二次东征喀山汗国。在1523年至1524年间，双方反复攻伐，最终莫斯科军队占了上风。喀山汗国再度俯首称臣。瓦西里三世任命了一位新的喀山汗，并要求喀山汗的几个儿子到莫斯科军中服役，同时还在莫斯科领地内为喀山汗国的几位王子封地进爵。这实际上是以几位喀山王子为人质，以此要挟喀山汗国，使之完全听命于莫斯科。
在外交方面，瓦西里的手段及成就远远逊色于其父伊凡三世。尽管如此，瓦西里三世还是做了一些努力：他频频向普鲁士、丹麦、瑞典和罗马教廷遣使，游说建立反对立陶宛和立窝尼亚的军事同盟。此外还试图和土耳其建立同盟关系，反对立陶宛。奥斯曼帝国没有采纳莫斯科的提议。在瓦西里在位期间，法国和印度首次向莫斯科派出特使出访。虽然这些外交行动什么实际意义，但是这时候的莫斯科大公国经成为国际舞台上，尤其是东欧各国公认的地区强国。
在对内政策方面，瓦西里三世继承了历代莫斯科大公的共同政策，努力推动俄国统一。在瓦西里三世统治时期，俄国最后一批半独立的封建公国也被并入莫斯科公国版图。莫斯科先后于1510年兼并普斯科夫；1513年兼并沃洛茨克；1521年兼并梁赞；1522年兼并诺夫哥罗德…谢韦尔斯基。为了实现他的统一计划，瓦西里三世最初主要依靠俄国教会中的禁欲派支持。从1510年起，禁欲派思想家瓦西安·帕特里克耶夫是大公宫廷中最有影响的人物。但到了1520年代，随着与贵族斗争的激化，瓦西里三世转而扶持教会中支持他反对大封建主的一派，即约瑟夫派。反对大公政策的人的命运是悲惨的。1521年，瓦西里三世开始策划除掉封邑王公瓦西里·伊万诺维奇·舍米亚契奇（他统治着诺夫哥罗德…谢韦尔斯基），全俄都主教瓦尔拉姆因拒绝参与这个计划而被放逐，大贵族瓦西里·瓦西里耶维奇·叔伊斯基和伊凡·米哈伊洛维奇·沃罗滕斯基也因此失宠。1522年，瓦西里三世逮捕了瓦西里·伊万诺维奇·舍米亚契奇，结束了诺夫哥罗德…谢韦尔斯基公国的存在。1525年，外交官别克列米舍夫因批评瓦西里三世的政策而被处死，有名望的学者希腊人马克西姆（他卷入了此事）也受到打击。
在瓦西里三世时代，贵族与王室诸王公的势力受到极大抑制，世袭大贵族（波雅尔）的特权受到限制，而且瓦西里三世刻意从中小贵族中提拔有能力的人来担当重要职务，这些人显然只能依附并忠实于大公。在经济方面，地主土地所有制获得稳定发展。
15世纪后期，莫斯科民间渐渐流传一种说法，认为莫斯科公国是拜占廷帝国的继承者，莫斯科将成为“第三个、也是永久的罗马“。1510年，普斯科夫叶利扎罗夫修道院的长老菲洛费做赞辞献给瓦西里三世，称“两个罗马陷落了，但第三个仍然挺立着；不会再有第四个。无人能取代您的基督教王国！“，最清楚地表达了这种意见。
在克里木汗国入侵、东征喀山汗国之后数年，莫斯科没有大规模的军事行动，进入了短暂的和平发展时期。这使得瓦西里三世能够回过头来，专心处理内政。瓦西里三世在内政方面的主要任务就是削弱贵族们的势力，从而进一步巩固自己的权力。瓦西里三世对周围的王公大臣们一向疑心很重，所以不遗余力抓住一切机会打击贵族势力。他先是命令所有其他城邦的大公们必须在莫斯科定居，还逼迫这些贵族们立下保证书，要求他们保证不会私自离城。瓦西里三世毫不怀疑，大贵族中有很多人反对他，因而加强了对贵族们的监视。在一系列举动之后，瓦西里三世大权独揽，原有的贵族杜马更是形同虚设。与此同时，瓦西里三世也对贵族们做了一些让步：指派了为数不多的反对派贵族到军中服役，并将他们任命为将领。这一方面是惮于传统的保守势力的强大，另一方面也想通过这样的手段对反对派贵族进行安抚。
1526年，瓦西里三世宣布与原配妻子离婚。瓦西里的原配妻子萨布罗娃不能生育，但莫斯科大公国不能没有继承人。这一年，瓦西里三世娶了格林斯基大公的女儿叶莲娜为妻。
瓦西里三世结过两次婚。他的第一个妻子是所罗门尼娅·尤里耶芙娜·萨布罗娃，她是一个小贵族的女儿。两人于1505年结婚，因为长期无子，在1525年离婚。1526年瓦西里三世娶了第二个妻子叶连娜·瓦西里耶芙娜·格林斯卡娅，她出身于著名的格林斯基家族，是王公瓦西里·利沃维奇·格林斯基的女儿，大贵族米哈伊尔·利沃维奇·格林斯基的侄女。瓦西里三世的所有孩子都来自第二次婚姻。
瓦西里三世虽被人评价远不如其父伊凡三世，但在内政外交方面也可以称得上颇有建树。瓦西里三世最主要的业绩就是成功地继续进行了领土扩张，多次击败立陶宛，把大片领土，包括斯摩棱斯克和普斯科夫等要地最终并入莫斯科大公国的版图，让其领土达到280万平方公里。
自称沙皇的瓦西里三世忽然派遣十五万大家，就是看准了大明帝国的军队在克里米亚可能和奥斯曼帝国陷入冲突。但是，他没想到明朝军队会如此之快的赶回来，更让他感到难堪的是，喀山城内和附近的两万明