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这年年底，刘聪将备受羞辱的晋愍帝杀死。愍帝之死，使司马睿的称帝不再存有任何障碍。司马睿一面斩缞居庐，表示对愍帝的哀悼，一面积极筹划即位前的事宜。这时，南渡的北方大族周嵩上疏，劝说司马睿不要忙于称帝。他认为，司马睿当务之急是出师北伐，“雪社稷大耻”。实际上，他是在要求司马睿履行愍帝诏书的附加条件。上疏后，周嵩很快遭到报复，先是被贬出朝廷改任新安太守，后又以“大不敬”之罪几乎被杀。
太兴元年（318）三月丙辰日，司马睿名正言顺地坐上了皇帝的宝座，东晋王朝正式建立。在登基的典礼中，司马睿突然给王导出了一道难题，要他与自己一起共坐御床。这一提议实在出人意外，它使王导一时非常尴尬。皇帝要求臣下同坐御床共治天下，在中国封建社会的历史上实属罕见。
一方面它反映了东晋一朝主弱臣强的实际情况。江南小朝廷自出现之始就形成了司马睿必须在政治上服从王导，在军事上依赖王敦的格局。司马睿称晋王，王导以扬州刺史兼为骠骑将军、领中书监、录尚书事诸职居中执领朝政；王敦以江州刺史兼为大将军、都督江扬荆湘广交六州诸军事等职在外独擅军权。作为皇朝帝室的司马氏不但不能驾驭臣姓，反而要受琅邪王氏一家的操纵。时谚“王与马共天下”即是对这一政局的恰当概括。另一方面，它也是司马睿对这种非正常君臣关系不满的流露。在司马睿与王氏兄弟合作的前期，两个家族的矛盾并不突出。如果没有琅邪王氏的扶植，孑身处于南北士族之间的司马睿毫无存在价值。所以在这一时期，王导、王敦同司马睿是一致多于分歧。司马睿既肯于对他们言听计从，王导、王敦也对司马睿是“同心翼戴”的。但随着司马睿地位的巩固和建康政权统治范围的扩大，司马睿越来越不甘于受王氏兄弟的摆布。史称他推崇“申韩”之说，并把一部《韩非子》送给太子司马绍，希望儿子能懂得自己的用心。他还身体力行，“以法御下，明于黜涉”（《世说新语·考异》），显然是在和王导制定的“以清静为政”的国策唱反调。同时，他重用刁协、刘隗等人，力图排抑、削弱王氏的势力。在司马睿称帝之时，他同王氏兄弟虽未爆发直接的冲突，但之间的关系已经十分紧张了。司马睿要王导同坐御床，表面上示以尊崇，实际上则在暗示他应该有所收敛。
王敦之祸称帝之后，司马睿继续对王导、王敦加封了官职，但是态度上十分冷淡。凡是重要的军国大计，他只与尚书令刁协及调外任丹阳尹却仍兼侍中的刘隗密议。在刁、刘二人的策划之下，司马睿制定了一系列限制大族势力、加强皇权的所谓“刻碎之政”（《晋书·刘隗传》）。在太兴元年（318）一年之内，司马睿两次下诏整饬吏治。第一次的时间在三月，诏书一面对清静为政加以肯定，一面却又表示要惩办不法官吏。第二次下诏在七月。司马睿的语气转变为十分严厉，除命令各级官吏“祗奉旧宪，正身明法，抑齐豪强，存恤孤独，隐实户口，劝课农桑”外，还要求“州牧刺史当互相检察，不得顾私亏公。长吏有志在奉公而不见进用者，有贪惏秽浊而以财势自安者，若有不举，当受故纵蔽善之罪；有而不知，当受 塞之责”（《晋书·元帝纪》）。他还亲自下令处决了桂阳太守程甫、徐州刺史蔡豹等几个违制的官吏，其中程甫是王敦的亲信。显然，司马睿在杀鸡给猴看。
对于司马睿的行动，王导很快作出反应。他派遣八部从事巡行扬州诸郡。在听取他们归来的汇报时，王导对顾和的议论大加褒扬。顾和出身于吴郡望族。他反对朝廷对各级官吏所进行的调查，主张“宁使纲漏吞舟”，不“以察察为政”（《晋书·顾和传》）。这种纵容官吏贪污、豪强兼并的主张正是王导施政的主导思想。王敦的反应远比王导激烈。他写了一封言辞激烈的上疏给司马睿。在上疏中，王敦夸耀他们弟兄在草创东晋政权中的功劳，为王导在朝内所受的冷遇鸣不平，并发泄了对司马睿的强烈不满。他还威胁说：“圣恩不终，则遐迩失望；天下荒弊，人心易动”（《晋书·王敦传》），表示要采取适当的行动。
王敦自恃专任阃外，手握强兵，有大功于江左，一向看不起司马睿。司马睿称帝之时，王敦曾有心废他。矛盾激化后，王敦逐渐滋生了取而代之的政治野心。他一直不敢贸然起兵，主要是畏惧两位同样掌握军权的外藩：梁州刺史周访和豫州刺史祖逖。
周访升任梁州刺史是在建武元年（317）十月。当时在荆州竟陵（今湖北潜江）地区有一个以杜曾为首独立的武装力量。杜曾曾多次打败过陶侃，并北袭襄阳（今湖北襄樊）、宛城（今河南南阳），使王敦派去的荆州刺史王廙无法进入江陵。时任豫章太守的周访受命救援。在沌阳，周访以少胜多连败杜曾，得封梁州刺史。太兴二年（319），司马睿以王廙在州滥杀引起民怨为由，将其调入建康，改派周访为荆州刺史。王敦害怕周访据大州对他构成威胁，遂自领荆州。当初，王敦惧怕杜曾，曾对周访许愿说，如能擒杀杜曾将荐举他为荆州刺史。就在司马睿调王廙入京之前，周访攻灭了杜曾，但王敦并不履行诺言。周访对王敦的出尔反尔，食言而肥，非常气恼。他在襄阳努力务农训兵，修养生息，伺机对王敦进行报复。
祖逖打败石虎收复谯县后，陆续降服了许多中原坞主和割据武装，黄河以南的土地皆归晋有。祖逖士马强盛、粮储丰足，随时准备推锋越河，扫清冀朔。祖逖的兵力虽然全部集中在北方前线，但是他的威望和影响却对王敦有着巨大的震摄力，使得王敦不能不有所顾虑。
太兴三年（320）八月，周访病死。王敦消除了一块心病，遂起用沈充、钱凤等人积极谋划起兵前的部署。
与此同时，司马睿一面继续排斥王导，削弱他的实际权力；一面努力布置对王敦的防范。这年年底，他拒绝王敦以沈充为湘州刺史的请求，派遣宗室谯王司马承出镇湘州。临行前，司马睿对叔父讲，王敦图谋不轨已经公开暴露，惠皇帝受制于强臣的命运，离自己不会太远了。湘州据大江上游，控驭荆交广三州，位置十分重要。他希望叔父去那里能够牵制王敦的行动。鉴于东晋政府的绝大部分军队皆掌握在各地的外藩手中，司马睿迫切地需要扩建能为自己所用的军队，以对付王敦。大兴四年（321）五月，在刁协的建议下，他下诏调发沦落到扬州地区大族家为奴或者为客的北方平民，免除他们的奴客身分，编入兵籍。司马睿将他们分别配给亲信刘隗和戴渊所统领的军府。为保证诏令的顺利执行，司马睿颁布了给客制度。给客制度是在西晋荫客制度基础上，根据东晋社会的实际制定的政策。给客制度除对第一、二品官职荫佃客户数的规定比旧制有所减少外，以下各品皆有大幅度的增加，如第三品由原来的十户增至三十五户，第四品由七户增至三十户，最低的八品、九品也由原来的一户增至十户、五户。给客制度保留了旧制的荫衣食客人数，又增加了荫典计人数的规定。给客制度进一步明确了“客皆注家籍”，“皆无课役”，“其佃谷皆与大家（主人）量分”（《隋书·食货志》）等规定。给客制度再一次从法律上肯定士族地主私占人口的权力，反映了东晋时期士族地主的强大以及皇权对它的软弱和依赖。当然，这一制度同样反映了地主国家同地主分子在劳动人手方面的激烈争夺。因为司马睿颁布给客制度的主要目的是限制大族对国家人口的过度侵吞，并把他们超过规定的私占人口强征为国家所有。通过征客为兵，司马睿得到了大量的兵员，配给刘、戴两个军府的人数各在万人以上。由于这一措施使许多大族蒙受损失，引起他们普遍的怨愤，以至后来在王敦兵犯宫阙之时，这些人大多持默许的态度。当年七月，司马睿以尚书仆射戴渊为征西将军、都督司兗豫并冀雍六州诸军事、司州刺史，镇合肥；以丹阳尹刘隗为镇北将军、都督青徐幽平四州诸军事、青州刺史、镇淮阴。戴、刘二人假节领兵出镇，名义上是对付北方的少数族，实际上是司马睿在继司马承出镇湘州后的另一防范王敦的重要军事部署。
在戴渊为都督的四州中，包括祖逖所在的豫州。朝廷对祖逖在北方所受的艰辛向来不闻不问，而在披荆斩棘收复了大片河南领土之后，却派人对他进行管辖，这使得祖逖怏怏不快。他认为，戴渊虽有才望，但由于是江南人，素无宏图远见，对北伐事业既会不关心，也可能不理解。特别是祖逖得知王敦与朝廷的矛盾已是一触即发，戴渊出镇是专为对付江州而来时，更感到灰心丧气。祖逖预感到，东晋将有一场内战，北伐事业难以成功了。他悒愤成疾，终于发病而死。祖逖之死，使王敦如释重负。对于发动兵变，他再没有任何可顾忌的力量了。
永昌元年（322）正月，王敦以诛刘隗为名，从武昌起兵向建康进攻。在王敦为刘隗开列的大量罪状中，最主要的一条就是取奴为兵。显然，王敦以此争取大族对他起兵的支持。王敦声言，他身为宰辅，不能坐视刘隗误国。他还指斥司马睿“弃忽忠言，遂信奸佞”，并表示，不杀刘隗绝不罢兵，“隗首朝悬，诸军夕退”（《晋书·王敦传》）。在王敦起兵的同时，他的心腹沈充从吴兴起兵进行响应。
三月，王敦带兵行至芜湖，复上书司马睿要求惩办刁协。司马睿一面命令刘隗、戴渊还军保卫建康，一面下诏讨伐王敦。
王敦突然起兵，给王导带来很大困难。他每天一早就带上兄弟子侄在皇宫门前请罪，以避免举族受诛。
在周f 的申救下，司马睿任命王导为前锋大都督，同时，他加封戴渊为骠骑将军，周f 为尚书左仆射，王邃为右仆射，分别统领军队。司马睿又加封周札为右将军，与刘隗分别守卫建康城的两个军事要塞——石头城和金城。司马睿还授以梁州刺史甘卓为镇南大将军、侍中、都督荆梁二州诸军事的职务，改调陶侃为江州刺史，命令他们各率所部攻打王敦的后方。
王敦的军队到达建康，周札不战而降，石头城落入王敦之手。司马睿连派刁协、刘隗、戴渊等人反攻，结果都未能成功。
王敦攻入建康后，对司马睿不理不睬，却放兵四处劫掠。司马睿的人身安全受到威胁，他派人转告王敦说：“如果你没有忘掉朝廷的话，请马上息兵。你要有别的打算，我可以退居琅邪国为你让路。”司马睿见到败退回宫的刘隗、刁协，拉着他们的手，痛哭流涕。他亲自准备了马匹、人力，催促他们逃走。后来，刘隗逃奔到石勒那里；刁协则中途为人杀死。不久，在建康之外反对王敦起兵的各路州镇也陆续遭到失败，湘州刺史司马承、梁州刺史甘卓先后被杀，陶侃则退回广州。
王敦控制了朝政。他先后将戴渊、周f 等人杀死，并“改易百官及诸军镇，转徙黜免者以百数，或朝行暮改，惟意所欲”（《资治通鉴》卷九二）。他还把司马睿软禁在宫中，取消了人身自由。四月，王敦退军还武昌，临行前又在京城设置了留府，以控制朝廷。不久，王敦加领宁益二州都督，并把几个军事重镇全部换上自己的亲属或心腹。在王敦看来，改朝换代已是唾手可得的事情了。
永昌元年十一月，司马睿由于极度痛苦，心力交瘁，病死在宫中，时年四十七岁。
马司睿死后，其子司马绍嗣位，是为明帝。明帝即位后二年，依靠其他大族的支持，将第二次起兵企图篡夺帝位的王敦击败。
司马睿是中国封建皇朝中最少权威的一位开国之君。他之所以能够称帝于江南一隅，不是凭借他本人的权威或者实力，而是因为他出身的西晋皇室在当时已成为汉族政权的象征。只有在这一旗号之下，北方的大族才能在江南立足，南方的大族才能■■来自北方的各种势力。在拥立司马睿的大族中，琅邪王氏的势力最强，影响最大，在司马睿建立东晋朝的过程中，他的所有政治活动和各项政策都与王氏家族的关系极大。后来司马睿试图摆脱扶植者对他的控制，但是由于双方力量对比悬殊，这种努力不但没有成功，还终于引发了王敦之乱，导致他的受辱身亡。
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